Действие романа происходит в США в начале 1850-х годов. Плантатор Шелби, чтобы погасить долги, собирается продать своего лучшего негра Тома и мальчика Гарри работорговцу Гейли.

Некоторые события сюжета:

• Узнав о намерениях хозяина, мать Гарри — Элиза совершает побег вместе с сыном и мужем — рабом Джорджем с соседней плантации. Они зовут с собой и Тома, но тот остаётся.
• Беглецы оказываются в штате Огайо, где рабство запрещено. Их находят фермеры и отводят к аболиционистам — противникам рабства, чтобы те помогли укрыться.
• Джордж Шелби выполняет клятву и даёт вольную всем своим рабам. Хижину, где когда-то жил дядя Том, он сохраняет как символ освобождения.